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Dra. Yolanda de Diego Otero. Dpt. of Clinical Genetics. Erasmus University Rotterdam. Holanda. (dediego@ikg.fgg.eur.nl)
La idea de este artículo toma forma cuando muchas de las familias afectadas por el Síndrome X Frágil, con las que estoy en contacto frecuente, me consultaban sus dudas sobre esta nueva posibilidad que se abría para ellos. Querían ampliar la familia pero evitar el riesgo de trasmitir la misma enfermedad que sus hijos, hermanos, primos o sobrinos ya padecían. Nadie mejor que ellos para acercarnos a la carga emocional, el esfuerzo y el gasto económico que ello supone para la familia, y que en la mayoría de los casos tienen que soportar personalmente, pues los sistemas sanitario, educativo y social actuales no han desarrollado suficientemente los servicios y asistencias, que requieren estas familias para normalizar su situación lo máximo posible.
Cuando hace más de una década, el grupo del Dr. Handyside consiguió, por primera vez, que nacieran unos gemelos; utilizando esta técnica de reproducción asistida para el diagnóstico de una enfermedad hereditaria, no se conocían las múltiples aplicaciones que este tipo de asistencia sanitaria tendría. Menos aún se tenía en cuenta la esperanza que llevaría a muchas familias con herencia de enfermedades genéticas; abriéndoles la posibilidad de ampliar el número de hijos evitando el riesgo de tenerlos afectados.
Ya en 1990 se estableció el grupo de trabajo internacional sobre diagnóstico genético preimplantacional organizado por el Dr. Verlinsky (Centro de Genética Reproductiva en Chicago. USA) y otro colegas. El grupo se reúne anualmente para establecer criterios, así como para comprobar el desarrollo y la evolución de esta técnica en el mundo. Fue en 1997, durante el congreso de esta especialidad en Edimburgo, cuando los componentes de grupos con especial interés en genética reproductiva, decidieron formar un consorcio de los centros que están trabajando activamente en diagnóstico preimplantacional. El consorcio llevaría a cabo el primer estudio de eficacia y resultados de esta técnica. Se inició con los grupos de Bélgica, Francia y Gran Bretaña, a los que se unieron grupos de Australia y Estados Unidos de América, hasta un total de 25 centros en junio del 98 cuando se celebró la primera reunión de los miembros de este consorcio. Hoy en día más de 41 centros, distribuidos por 17 países, dan este servicio a la comunidad afectada por enfermedades genéticas en el mundo, aunque están desigualmente distribuidos y son los países más avanzados los únicos que están ofreciendo esta asistencia en la actualidad.
España no dispone de ningún grupo en este consorcio, por lo que los afectados están desatendidos, y sólo en casos muy concretos en los que la familia realiza un esfuerzo importante, han podido llevar a cabo esta intervención en centros europeos miembros del consorcio mundial. Para una de las familias la Consejería de Salud de la Comunidad Valencia ha tenido en cuenta el caso y apoyará económicamente a la familia, que está llevando a cabo el diagnóstico en Bruselas. Otra familia que solicitó la misma ayuda en la comunidad Murciana no ha recibido hasta el momento el apoyo necesario desde la administración, pero sigue los trámites ante las autoridades competentes para que su caso sea tenido en cuenta y no sean discriminados por vivir en una comunidad distinta dentro del territorio español, donde todos los ciudadanos deben tener los mismos derechos.
Esta técnica se emplea para el diagnóstico preimplantacional de enfermedades autosómicas dominantes y recesivas debidas a mutaciones en un solo gen, enfermedades causadas por alteraciones en el cromosoma X, las enfermedades debidas a alteraciones estructurales cromosómicas hereditarias (deleciones o pérdida de parte de algún cromosoma, translocaciones o redistribución de parte de algún cromosoma) y las aneuploidías (falta de algún cromosoma). El proceso del diagnóstico se inicia con un tratamiento hormonal de estimulación ovárica, para conseguir un número de óvulos suficientes con los que llevar a cabo el protocolo. Cuando se comprueba que el tratamiento ha funcionado, se extraen los óvulos por técnicas convencionales de fertilización asistida a través de laparoscopia, que se realiza bajo anestesia local y sedación. Tras conseguir los óvulos maduros se realiza la técnica de fertilización in vitro en el laboratorio y después de las primeras divisiones del embrión, se extraen 1 o 2 células, para utilizarlas como muestra en la siguiente parte del proceso. Para el diagnóstico genético se emplean técnicas de amplificación en cadena de la polimerasa (PCR), una reacción bioquímica realizada en el laboratorio que permite obtener muchas copias de un fragmento del ADN (determinante de la herencia), lo que permite detectar el defecto genético usando como muestra el ADN de una sola célula. Para otras enfermedades se usan técnicas de hibridación in situ fluorescente (FISH), que permite detectar al microscopio el defecto cromosómico, al hibridar la zona alterada con una sonda de ADN que se detecta por fluorescencia. Cuando se comprueba que alguna de las muestras estudiadas lleva la mutación, el embrión del que fue tomada no se transferirá al útero de la madre. Sólo aquellos embriones que portan copias normales del gen se desarrollarán durante el embarazo. 12 días después de la transferencia al utero se comprobará con un análisis si el embarazo se ha producido. Si alguno de los embriones transferidos ha empezado a desarrollarse, se continúa con los cuidados normales de un embarazo.
El
Síndrome X frágil, a pesar de ser una de las enfermedades genéticas más
frecuentes, es la sexta en número de diagnósticos por este método; hasta
junio del 1999 se habían estudiado 13 casos. Sólo superada por el diagnóstico
preimplantacional de Fibrosis Quística con 38 casos, Distrofia muscular de
Duchenne y Becker’s con 29 casos, Distrofia miotónica con 20 casos, Beta
talasemia con 15 y Hemofilia con 14 . El número total de enfermedades monogénicas
que se están diagnosticando en la actualidad es de 51 y 7 desordenes cromosómicos.
Las
dificultades con las que se encuentran en los servicios de diagnóstico
preimplantacional, a la hora de llevarlo a cabo para el Síndrome X frágil, son
debidas en algunos casos al fallo ovárico prematuro (menopausia precoz) que
ocurre en un 20 % aproximadamente de las portadoras, lo que dificulta la
estimulación ovárica siempre necesaria para conseguir material suficiente con
el que llevar a cabo el diagnóstico, y en otros casos se rechaza llevar a cabo
el protocolo cuando la resistencia emocional se ve superada por las técnicas
que se llevan a cabo, que en cualquier caso resultan invasivas para las
pacientes.
Los
datos, que ha reportado el consorcio de centros, indican que el número total de
casos estudiados es de 249 parejas. El número total de embarazos reportados
fueron 82, distribuidos entre 12 centros de diagnóstico: 58 fueron embarazos
simples, 21 embarazos dobles (gemelos), 2 embarazos triples (trillizos) y un
embarazo quádruple (cuatrillizos). Se obtuvo información de 79 niños nacidos
de estos diagnósticos 52 niñas y 27 niños. Como complicación más frecuente
en estos niños está el parto prematuro en un 38% de los casos, la mortalidad
perinatal se calcula del 3.8%. Se observó un error en el diagnóstico en un
caso de distrofia miotónica, lo que significa un 1.4% de error.
El
estudio de este consorcio pretende encontrar aquellas diferencias que permiten
que unos centros sean más exitosos que el resto, para crear unos protocolos
comunes que mejoren la práctica de este tipo de diagnóstico. El diagnóstico
preimplantacional se considera una opción actual, para tener descendencia sana
en aquellas familias con riesgo de defectos hereditarios causantes de
enfermedades. Otras posibilidades que se han propuesto para estas parejas, que
tienen que elegir al tener los hijos, a parte del diagnóstico prenatal durante
los primeros meses de embarazo, y en aquellos casos en los que el diagnóstico
preimplantacional no es posible, es el uso de técnicas de fertilización in
vitro con donante de gametos que se realizan en unidades de reproducción
asistida.
Las
parejas que acuden a estos programas lo hacen mayoritariamente por tener
experiencias anteriores de terminaciones de embarazos tras el diagnóstico
prenatal (durante el embarazo) que indicaba que el feto había heredado la
mutación, en algunas parejas hasta 6 terminaciones previas; y la mayoría de
las parejas (2 de cada 3) llevaron a cabo el diagnóstico preimplantacional por
objeciones morales contra la terminación del embarazo una vez que se hubiese
comprobado que se ha producido.
Un estudio llevado a cabo en Gran Bretaña para analizar la demanda
de este servicio así como los costos que derivan de su puesta en marcha,
reporta que la mayor dificultad encontrada por los grupos de apoyo a familias
afectadas, es el acceso a una información clara y precisa por parte de los
servicios sanitarios sobre las condiciones que son susceptibles de ser incluidas
en estos programas, el éxito que se consigue, así como información de la
exactitud y calidad de la técnica; según su punto de vista el sistema nacional
de salud debería cubrir los gastos ocasionados por este tipo de asistencia.
Este mismo punto de vista es compartido por los profesionales que desarrollan su
labor en Unidades de fertilizacion in vitro, que asisten a parejas con problemas de infertilidad, en
unidades similares se lleva a cabo el diagnóstico genético preimplantacional.
Por
su parte las autoridades sanitarias ligadas a centros sanitarios donde se llevan
a cabo estos diagnósticos consultadas en este estudio, en un total de 12,
demuestra que un 64% no tienen un conocimiento muy preciso de estas técnicas y
solo un 18% tenía políticas claras encaminadas al desarrollo de estas
unidades, dada la gran demanda observada. La capacidad actual en Gran Bretaña,
uno de los primeros países que utilizó esta técnica, sólo cubre un 50% de
las necesidades reportadas en este estudio. Por ello sería necesario la creación
de nuevas unidades, hasta doblar su número, para que toda la comunidad pudiera
acceder a la asistencia reproductiva, que el 100% de los grupos y asociaciones
de apoyo a las familias afectadas demanda.
Según
este estudio, los costos de creación de nuevas unidades se estiman en 1999 en
35 millones de pesetas, con un costo anual de mantenimiento de 12 millones de
pesetas. A su vez, para llevar a cabo este tipo de asistencia se requiere un
personal sanitario altamente cualificado en el uso de estas técnicas, con
expertos y consejeros genéticos que realicen el diagnóstico y los interpreten
con fiabilidad, así como asistentes entrenados específicamente para que
atiendan a las familias. Pero siempre los costos se amortizan si se tiene en
cuenta los cuidados médicos y atenciones especializadas que los pacientes
necesitan a lo largo de toda la vida, que siempre supera por cada persona
enferma los gastos de creación de
una unidad de diagnóstico.
Las
necesidades que surgen en la población por los nuevos avances médicos como han
sido los diagnósticos genéticos, necesitan ser cubiertas por programas
asistenciales financiados por la administración. En la actualidad, se observa
que los mecanismos por los que los servicios se adaptan a las necesidades de la
población, no se desarrollan a la velocidad con la que la sociedad, en continuo
desarrollo, los demanda. Por ello es necesario que los gobiernos encargados de
establecer los programas, tengan noticias de los servicios que demandan los
cuidadanos, en estos casos miles de familias afectadas por enfermedades
hereditarias.
Apendice: Grupos europeos
integrados en el consorcio de diagnóstico preimplantacional.
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PGD. Departamento de Biología molecular y Genética. Universidad de Maastricht.
J.
Bechlaan 113. Maastricht. Holanda.
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SIG in Reproductive Genetics. School of Biology. University of Leeds. Leeds.
Gran Bretaña.
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PGD. Dept of Obstetrics and Gynaecology, University College London. 86-96
Chenies Mews. London WC1E 6HX. Gran Bretaña.
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PGD. Centre for medical Genetics. Dutch-speaking Brussels free university.
Laarbeeklaan 101, 1090 Bruselas. Belgica.
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PGD. Dept. of obstetrics and Gynaecology, 7th floor. North Wing.
Saint Thomas’s Hospital. Lambeth Palace Road. SE1 7EH. Londres. Gran Bretaña.
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PGD. BP 63. IGBMC
1. Rue Laurent Fries, 67404. Illkirch-Strassbourg. Francia.
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IVF Unit. Hammersmith Hospital. Du Cane Road. London W12 0HS . Gran
Bretaña.
Bibliografía:
-
Preimplantational Diagnosis of Genetics Diseases. A new Technique in
Assisted Reproduction. Editores: Yury
Verlinshy y Anver M. Kuliev. 155 paginas. Wiley-Liss
Inc Publication. New York.
-
Preimplantation Diagnosis for Fragile X syndrome based on the detection
of Non-expanded paternal and maternal CGG. Sermon
K. y col. Prenatal Diagnosis, 19: 1223-1230. 1999.
-
An analysis of the demand for and cost of the Preimplatation geentic
diagnosis in the United Kingdom. Lavery, S y col. Prenatal diagnosis, 19:
1205-1208. 1999.
-
Recent Advences and Futures Developments in PGD. Harper
J. C. y Wells D. Prenatal Diagnosis, 19: 1193-1199. 1999.
-
ESHRE Preimplantation Genetic Diagnosis (PGD)
Consortium: preliminary assessment of data from January 1997 to September 1998.
Human Reproduction, 14(12):3138-3148. 1999.